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    我所生物分子模擬應用研究取得重要進展

      近日,我所李國輝研究員團隊(1106組)與中科院上海生物化學與細胞生物學研究所楊巍維研究員團隊合作,通過分子動力學模擬的手段,闡明了代謝小分子抑制肺癌轉移的分子機制,相關結果以共同通訊作者的形式發表于《自然》(Nature)雜志上。

      尿嘧啶核苷二磷酸葡萄糖脫氫酶(UGDH)可以將尿嘧啶核苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)轉化為尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸(UDP-GlcUA);Hu抗體R(HuR)可結合并穩定Snail mRNA。楊巍維團隊實驗發現了UGDH磷酸化后可與HuR相互作用,導致HuR的抑制作用被減弱,同時Snail mRNA的表達量增加,促進了肺癌細胞的轉移。在UDP-Glc與HuR結合時,Snail mRNA就不能與HuR結合,使得Sail mRNA衰變,大大降低了肺癌的轉移。但是,僅依據實驗無法在分子層面上闡明UDP-Glc是如何抑制腫瘤轉移的。

      為了回答這一關鍵科學問題,李國輝和楚慧郢副研究員運用分子動力學模擬的方法,針對UGDH底物及產物兩種代謝小分子與HuR結合的分子機制進行大規模理論計算研究,發現UDP-Glc和UDP-GlcUA兩者均與HuR結合,而且二者結合位點都與mRNA與HuR的結合位點重合,但UDP-Glc與HuR的結合自由能要強于UDP-GlcUA,這與實驗測量完全一致;正是由于UGDH結合HuR后催化UDP-Glc轉化為UDP-GlcUA,而UDP-GlcUA與HuR的結合較弱,因此降低了HuR的抑制。基于分子動力學模擬對結合起主要貢獻的殘基分析,理論計算預測了N134等是對小分子結合貢獻的殘基,實驗上對上述位點突變的結果表明突變會造成兩種代謝小分子結合能力降低,與理論預測結果一致。這一發現,首次從分子層面對UGDH與HuR的結合會促進肺癌轉移,以及UDP-Glc可抑制肺癌轉移進行了理論解析,為肺癌轉移新機制以及肺癌轉移控制的新藥研發提供了堅實的理論依據。

      該研究工作得到國家杰出青年科學基金的資助。(文/圖 楚慧郢、李國輝)

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